一文解题 黑色素瘤的（新）辅助治疗

法国临床审计学术研究所的 van Zeijl 未来都会对皮肤癌的（另行）常规外科手术进行时了系统设计综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有上千人死于皮肤癌，其发伤寒率仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期低血压的 5 年致死率分作 55～80% 和 40～78%，IV 期低血压的 1 年致死率为 35～62%。对于 I-IIIb 期低血压，手术仍是外科手术的基石，但无论如何改进HG术式，仅仅采用手术都很难进一步减少致死率，必须依靠常规外科手术手段。

系统设计小分子外科手术和自体疗法已被证实必需，学术实证检索了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可截肢皮肤癌的之外 II/III 期乳腺癌，以风险评估（另行）常规外科手术对经常性皮肤癌的。

常规外科手术

常规外科手术的乳腺癌主要集中所在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年致死率 ≤ 50% 的 III 期术后的低血压，以外乳腺癌针对经常性 II 期低血压或 IV 期低血压。外科手术方式包含化疗、自体外科手术、细胞因子、疫苗接种、外用 CTLA-4 外用原、外用 PD-1 外用原、BRAF 和 MEK 类固醇（参见图 1）。

图 1 皮肤癌系统设计外科手术的转变

1． 化疗

尽管催化率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往性皮肤癌的标准外科手术方案，中所位共存为 5.6～11 同年。由于既往学术研究样本量比起大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 自体外科手术

自体疗法是通过触发低血压自体系统设计、提升自体须要的话来对外用白血病，应用领域前景良好。由于皮肤癌是自体原性最强的白血病之一，近数十年该领域学术研究广泛应用， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被批文可用常规外科手术，2011 年开始自体安全地类固醇逐渐兴起，这些自体疗法有更低的催化率、短的无伤寒共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 外科手术中后期皮肤癌的缺点并未得到证实，FDA 批文 IFNa 可用常规外科手术是基于 1995 美国西北部协作组的一项随机相比起 试验（RCT），该试验说明了低药物 IFNa 必需顺延无复发共存（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相对来说比起大（n = 280）且学术研究说明了药剂危险性很强。之后的 RCTs 和其他学术研究都未能证实 IFNa 能顺延远期无移往共存（DMFS）和 OS。

该药剂普遍存在争议的另一个原因就是其轻微的危险性起着轻微增加了低血压的共存密度。未来学术研究应不遗余力识别得益于 IFN 外科手术的亚组成年人，以避免无获益成年人接受但都会的外科手术。目前发现PEG（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和病变HG低血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 打算进行时或已顺利进行时的经常性皮肤癌常规外科手术的 III 期乳腺癌

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b相比起通过观察性学术研究往北OS, RFS, QoL, 危险性稳定状态R顺利进行时星期20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹哌

相比起1年低药物分拆IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 危险性

稳定状态

C

顺利进行时星期

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹哌

相比起

外科手术法

往北

OS, RFS, QoL, 危险性

稳定状态

F

顺利进行时星期

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母哌

相比起

1 年低药物分拆 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 危险性

稳定状态

R

顺利进行时星期

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母哌

相比起

外科手术法

往北

OS, RFS

稳定状态

R

顺利进行时星期

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹哌和外科手术法比如说纳武哌

相比起

1 年纳武哌和外科手术法比如说伊匹哌

往北

OS, RFS

稳定状态

C

顺利进行时星期

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

相比起

外科手术法

往北

OS, RFS, QoL, 兼容性

稳定状态

C

顺利进行时星期

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

处理过程

1 年达尤特尼或曲美替尼

相比起

外科手术法

往北

OS, RFS, 兼容性

稳定状态

C

顺利进行时星期

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利进行时，PEG-PEG化，IFN-细胞因子，

OS-总共存，RFS-无复发共存，QoL-共存外科手术

2) 疫苗接种

皮肤癌疫苗接种可肇因开放性的自体催化以阻止移往。皮肤癌细胞膜解读多种相同的之外外用原，最理想的疫苗接种是能包含所有之外外用原供外用原递呈细胞膜（APC）识别并肇因充分的自体须要的话。以前外用原异质性和肇因的自体抑制相对来说较弱，此时疫苗接种有可能更好地发挥起着。

依靠自肝细胞膜肇因的疫苗接种是典HG的个体化外科手术，但制备这些疫苗接种耗时推移，这给同种异体疫苗接种的应用领域遗留了空间。既往乳腺癌说明了目前的同种异体疫苗接种的欠佳，有些甚至有可能致癌，而自体疫苗接种前景良好，2014 年 Wilgenhof 等依靠自体树突状细胞膜（DC）外科手术 III/IV 期术后低血压，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 低血压无伤寒共存且超过 50% 的低血压存活。

3) 外用 CTLA-4 外用原

细胞膜危险性 T 细胞膜之外外用原 4（CTLA-4）是自体安全地受体类固醇，CTLA-4 混合 APC 能抑制 T 细胞膜系统设计，进而削弱低血压自身的自体催化。伊匹哌可以阻绝 CTLA-4 起着，促进 T 细胞膜活化和抑制。临床医师须要警惕伊匹哌的外用抑郁药，最常见于的不良催化包含咳嗽、息肉、新陈代谢副催化（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲劳。

2010～2011 年两项结果表明 III 期 RCTs 均说明了伊匹哌相当大减少 III-IV 期低血压中所位 OS，28.5% 的低血压疾伤寒得到了依靠。因此西欧药品管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹哌可用 III 和 IV 期不宜截肢皮肤癌低血压的外科手术。目前有数项乳腺癌仍在进行时，以学术研究相同药物伊匹哌针对相同再行低血压的。

4) 外用 PD-1 外用原

简而言之丧生蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜表面的 T 细胞膜共抑制受体。正常组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 混合后必需抑制过度的自体须要的话，维持自体耐受。皮肤癌细胞膜解读 PD-L1 必需抑制 T 细胞膜活化和抑制，外用 PD-1 外用原必需阻绝这一起着。

相比伊匹哌，外用 PD-1 外用原的外用抑郁药较少发生但危险性相当，主要的外用抑郁药包含咳嗽、息肉、肝炎甚至肝衰竭、新陈代谢疾伤寒、非典HG、肾系统设计减退以及瘙痒、瘙痒症等面部危险性催化。

2015 年 EMA 批文外用 PD-1 外用原纳武哌和帕母哌可用外科手术不宜截肢的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，翌年 FDA 批文合组应用领域纳武哌和伊匹哌外科手术中后期皮肤癌。学术研究证实纳武哌相当大减少 BRAF 野生HG低血压的 OS 和 PFS，随后科研人员进行时了数项之外乳腺癌比起外用 PD-1 外用原与外用 CTLA-4 外用原或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用原可用可截肢中后期皮肤癌低血压的，目前试验仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的皮肤癌低血压普遍存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。触发的苏氨酸激酶 BRAF 通过触发丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路在细胞膜抑制中所发挥重要起着，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

学术研究说明了 BRAF 类固醇威罗菲尼和达尤特尼必需肇因 III-IV 期 BRAF 等位基因的低血压肇因浓烈的须要的话，但 6～8 同年后低血压都会出现致病和疾伤寒进展，这种致病以外是由于 BRAF 再触发或 MEK 等位基因（参见图 2）。

合组应用领域 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇必需顺延 PFS 和 OS，增加催化率。常见于的药剂副催化包含关节痛、疲劳、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 类固醇还能肇因肤损害，如瘙痒、光敏、过度角化，甚至面部。

图 2 BRAF 类固醇发生致病的基本概念

另行常规外科手术

另行常规外科手术不仅能改善实体的肾系统设计，还能减少手术截肢率和均匀分布依靠率，其必需通过监测催化和术后伤寒理进行时风险评估，对另行常规外科手术不须要的话的低血压可以替换成更合适的处理过程。经常性皮肤癌的另行常规外科手术还处在以前阶段，以自体外科手术为主，包含细胞因子、外用 CTLA-4 外用原、外用 PD-1 外用原、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，之外乳腺癌仍在进行时中所。

（T-VEC 是一种溶瘤伤寒毒，2016 年被批文可用外科手术中后期皮肤癌。T-VEC 必需在细胞膜中所复制并刺激这些细胞膜肇因粒细胞膜-巨噬细胞膜的屋刺激系数（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）常规外科手术在中后期皮肤癌的良好引起了广泛应用的关注，大家都在翘首所想 III 期乳腺癌的验证结果，鉴于前期试验通过观察到的不良事件阻碍低血压生活密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要肯定共存密度的风险评估。

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编辑： 汪宇慧